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O+Y双免，开启晚期HCC治疗新时代！
肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性之一，具有发病率高、进展迅速和死亡率高等特点。由于早期缺乏特异性症状，大多数患者确诊时已属中晚期，导致治疗选择有限。尽管近年来靶向药物和免疫治疗方案不断发展，但总体临床获益仍不尽如人意，治疗方案仍需进一步优化和探索。今年3月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）方案用于不可切除或晚期HCC成人患者的一线治疗，标志着我国首个且目前唯一获批的HCC一线双免疫联合疗法正式落地，为患者带来新的治疗选择与希望。
本期将为大家分享由中山大学附属第一医院戴教授带来的O+Y方案用于晚期HCC一线治疗的经典案例，深入分析双免联合策略在晚期HCC治疗中的突破性应用，旨在为HCC患者的个体化免疫治疗探索可借鉴的实践路径与科学决策参考。
病例介绍
■基本情况
基本信息：患者女，66岁
主诉：体检发现肝占位1周，有乙肝背景
既往史：慢性乙型肝炎病史
个人史：无特殊
■实验室检查
血常规：白细胞 5.96×109/L，血红蛋白 159 g/L，血小板242×109/L。
肝功能：ALB 33.4 g/L，TBIL 29.3 umol/L，IBIL 19.4 umol/L，DBIL 9.9 umol/L，ALT 49 U/L，AST 221 U/L。
凝血功能：PT 13s，INR 1.19，APTT 33.9s。
感染筛查组合：HBsAg 2797.45 IU/mL，HBsAb 0.33 IU/L，HBeAg 0.32 S/CO，HBeAb 0.02 S/CO，HBcAb 7.29 S/CO。
HBV-DNA: 2.17×10^2 IU/mL。
肿瘤标志物：AFP ＞2000000ug/L，CEA 4.82 ug/L，CA19-9 48.86 U/mL，CA125 120.6 U/mL。
■影像学检查
上腹部MR（2025年7月23日）：1. 肝左右叶多发肿块、结节，考虑肝细胞癌并多发子灶。2. 肝硬化，脾脏稍大；腹腔少量积液。
图1 上腹部MR（2025年7月23日）
胸+全腹+盆腔CT（2025年7月28日）：肝左右叶多发肿块、结节，考虑肝右叶肝细胞癌并多发子灶形成，肿瘤累及门静脉右前支及肝左、中、右静脉可能。
图2 胸+全腹+盆腔CT（2025年7月28日）
■临床诊断
1. 肝细胞癌（CNLC分期：IIIa期，BCLC分期：C期）；2. 肝功能：Child-Pugh A级。
■治疗方案
第1周期：2025年7月30日予以纳武利尤单抗40mg+伊匹木单抗150mg治疗。
第2周期：2025年8月20日予以纳武利尤单抗40mg治疗。
第3周期：2025年9月13日予以纳武利尤单抗40mg+伊匹木单抗150mg治疗。
第4周期：2025年10月4日予以纳武利尤单抗40mg+伊匹木单抗150mg治疗。
■2周期后疗效评估
2025年9月11日AFP：由＞2000000ug/L降至6032.23ug/L广州米牛。
2025年9月11日上腹部CT：1. 肝右叶肝细胞癌并左右叶多发子灶，均较前缩小，血供明显减少；肿瘤累及门静脉右前支可能。2. 肝硬化，脾大；腹腔少量积液，较前减少。
疗效评估为疾病部分缓解（PR）。
图3 上腹部CT（2025年9月11日）
病例总结
本例患者既往有乙型肝炎病史，初诊即为肝细胞癌（CNLC分期：IIIa期，BCLC分期：C期），肝功能：Child-Pugh A级，影像学提示肝左右叶多发肿块、结节，考虑肝右叶肝细胞癌并多发子灶形成。2025年7月30日开始接受一线纳武利尤单抗+伊匹木单抗的双免方案治疗。2周期后复查，患者AFP显著下降，由＞2000000ug/L降至6032.23ug/L，影像学结果显示肝右叶肝细胞癌并左右叶多发子灶均较前缩小，血供明显减少，疗效评估为PR。
专家点评
肝癌的发生是多因素协同作用导致的，主要包括肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露、长期饮酒及遗传易感性等。其中，（HBV）慢性感染是最主要的致病因素。慢性HBV感染约占全球肝细胞癌病因的50%，而我国属于HBV感染的中高流行区，超过80%的HCC患者合并慢性HBV感染[1]。研究显示，HBV表面抗原（HBsAg）阳性者发生HCC的风险较非携带者高出15–20倍；同时，HBV DNA（病毒载量）越高、病毒复制越活跃，肝脏炎症及肿瘤发生风险亦显著增加[2]。感染HBV后，部分患者可经历由慢性肝炎向肝硬化再至肝癌逐步演变的“肝癌三部曲”过程，对患者的健康与生命构成严重威胁。
本例患者既往有HBV感染史，影像学提示肝内多发病灶并伴大血管侵犯，肿瘤分期已属晚期，手术切除难以实施。患者肝功能Child-Pugh A级，仍具良好的代偿能力，可耐受系统性抗肿瘤治疗（包括靶向、免疫或联合方案）。近年来，肝癌治疗模式经历了从含奥沙利铂的系统化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂治疗，逐步发展至靶免、双免联合策略的临床探索与应用。其中，CheckMate 9DW研究[3,4]评估了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（O+Y方案）对照仑伐替尼或索拉非尼在不可切除HCC患者中的疗效和安全性，且纳入了较多的亚洲和中国患者。结果显示，O+Y联合方案可实现快速且显著的肿瘤缓解，中位缓解时间（mTTR）仅2.2个月，客观缓解率（ORR）达36%，总体安全性良好且可控。基于 CheckMate 9DW研究的优异疗效与安全性证据，2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》已将O+Y方案列为晚期HCC一线治疗的Ⅰ级推荐（IA 类证据）[5]。
本例患者经O+Y方案治疗2个周期后复查，肿瘤标志物AFP水平显著下降，影像学提示肝右叶肝细胞癌并左右叶多发子灶均较前缩小，血供明显减少，疗效评估达到PR。充分说明了O+Y联合免疫治疗快速起效与深度缩瘤的双重优势，在短时间内可有效降低肿瘤负荷。肝脏天然具备免疫耐受，肝癌发生后这一特性进一步强化，形成高度免疫抑制的肿瘤微环境，导致免疫治疗疗效受限。O+Y方案通过双通路协同作用，在抗肿瘤免疫的启动和效应阶段发挥互补：CTLA-4抑制剂激活并扩增T细胞、清除Treg，PD-1抑制剂恢复T细胞识别与杀伤功能。因此，O+Y方案可从免疫启动到肿瘤杀伤实现全程强化，有效重塑肝癌免疫微环境，实现更深层次的肿瘤控制与持久的生存获益。
目前，该患者仍在接受O+Y治疗和随访。CheckMate 9DW研究的扩展分析显示，在后续系统治疗中，O+Y组的第二次无进展生存期（PFS2）达19.3个月，较对照组延长3.9个月。提示该方案不仅在一线治疗中具有显著优势，还能实现更长的全程疾病控制，为晚期 HCC患者带来了切实可及的长期生存希望。我们期待这位患者在后续随访中继续从O+Y 双免方案获益，获得更持久的生存改善。O+Y方案在国内的正式批准，标志着我国首个且目前唯一获批的HCC一线双免疫联合疗法落地临床，也预示着晚期肝癌将进入以免疫治疗为主导的新阶段。未来，随着临床经验积累和推广应用，这一双免策略有望惠及更多晚期HCC患者，进一步提升其整体生存获益和生活质量。
病例提供专家
戴强生 教授
中山大学附属第一医院肿瘤科 副主任医师
广东省胸部肿瘤防治研究会肺癌多学科治疗专委会副主任委员
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科学分会常委
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常委
广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常委
广东省基层医药学会肺癌专业委员会常委
广州抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委
广东省抗癌协会肉瘤专业委员会委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员
病例点评专家
潘明新 教授
南方医科大学珠江医院
肝胆二科主任、医学博士，主任医师，三级教授 ，博士生导师
博士后合作导师，“岭南名医”、“羊城好医生”、“南粤好医生”、“广州最美医生”
广东省肝脏病学会肝胆肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会副主任委员
广东省肝脏病学会胆胰外科分会副主任委员
广东省健康管理协会胆胰外科分会副主任委员
广东省抗癌协会胆胰外科分会副主任委员
广东省医学会肝癌分会常务委员
广东省医师协会肝胆外科分会常务委员
广东省医师学会胰腺外科分会常务委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会常务委员
广东省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常务委员
广东省医疗行业协会肝胆胰外科管理分会常务委员
广东省医疗事故鉴定专家
国家自然科学基金、广东省自然科学基金评审专家委员会委员
国家科技进步奖评审专家
参考文献：
[1] 中国人群肝癌筛查指南制定专家组 中国人群肝癌筛查指南制定工作组. 中国人群肝癌筛查指南（2022,北京）[J]. 中华消化外科杂志, 2022, 21(8): 971-996. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220805-00448.
[2] Stella L, Santopaolo F, Gasbarrini A, Pompili M, Ponziani FR. Viral hepatitis and hepatocellular carcinoma: From molecular pathways to the role of clinical surveillance and antiviral treatment. World J Gastroenterol. 2022;28(21):2251-2281. doi:10.3748/wjg.v28.i21.2251.
[3] Peter Robert Galle, Thomas Decaens, Masatoshi Kudo, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW. JCO 42, LBA4008-LBA4008(2024).
[4] Shukui Qin, Yuxian Bai, Guohong Han, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line (1L) treatment in Chinese patients with unresectable/advanced hepatocellular carcinoma (HCC): CheckMate 9DW expanded analyses. 2025 ESMO GI, abstract 157P.
[5] 《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024）》.
Document Number: 7356-CN-2500144
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